儿童和成人的红肉过敏

时间：2020年09月27日

10年前人们都认为对来自哺乳动物的红肉过敏（RMA）属于罕见情况，八九十年代报道的多数RMA病例通常与牛血清白蛋白致敏有关，包括具有特应性体质的RMA儿童；同期的成人病例呈散发特点。

来自哺乳动物的过敏原常见为牛奶、鸡蛋等，基于既往对常见食物过敏原的理解，报道RMA的临床研究在世界范围内均显著不足，且存在地区差异。来自洪都拉斯（N=365）的儿童过敏研究发现，基于皮肤点刺试验（SPT）和口服食物激发试验诊断的猪肉过敏（1.6%）与牛肉过敏（1.1%）发生率在花生、鱼和大豆过敏之上。巴基斯坦689名成人研究发现牛肉过敏发生率0.9%，超过该国花生、与、大豆和牛奶过敏。土耳其东部6000名学龄儿童的调查发现2.6%的IgE相关牛肉过敏（家长汇报）；通过口服食物激发试验确诊的牛肉过敏不足0.3%，且没有迟发反应。美国弗吉尼亚州自从2009年也开始对RMA进行统计，但目前尚缺乏大人群的发生率数据。这些信息均提示在一些地区，红肉已成为一种需要重视的过敏原。

RMA的三种类型

1、原发的牛肉过敏

    常见于特应性体质儿童。最常见的牛肉过敏原是牛血清蛋白（Bos d 6），其他表位如牛免疫球蛋白（Bos d 7）也是IgE的靶点。由于哺乳动物蛋白如Bos d 6在哺乳动物肌肉和乳汁中均有表达，因此RMA病人也可能对动物乳汁敏感。Martelli报道的28例牛肉过敏的儿童，其中26例（93%）也有牛奶过敏。另一方面，牛奶过敏的儿童对牛肉过敏者则比例少很多（大约20%）。与其他IgE介导的高敏反应类似，牛肉引起的速发症状包括：恶心、呕吐、荨麻疹和严重过敏反应，部分病人可表现为原有湿疹的急性加重。原发牛肉过敏的最初致敏部位，通常认为与胃肠道过敏原暴露有关，或者胃肠道和皮肤双重暴露。比如特应性皮炎儿童皮肤接触牛奶，可引起牛奶致敏，从而导致对牛奶与牛肉都过敏。多数牛肉过敏的儿童可在数年后自然缓解。在上述Martelli报道的28例牛肉过敏儿童中，25例在8岁前达到自然缓解，平均病程3年。评估牛肉过敏的儿童是否有其他哺乳动物肉类（如猪肉、羊肉）过敏的研究很少，但由于这些动物物种的高度同源性，牛肉过敏儿童由IgE交叉反应出现其他肉类过敏的风险是显著增高的。多项研究表明，充分加热，或其他方法如冷冻干燥法均可显著降低牛肉的过敏原性，这些方法在牛肉血清蛋白稳定性的组分研究中也得到了证实。

2、猪-猫综合征

    早在90年代的研究已经指出，一个物种的白蛋白吸入致敏，可导致另一相近物种肉类蛋白质的交叉过敏反应，这一现象最好的实例就是“猪-猫综合征”——就是说对猫过敏的人，吃猪肉后出现过敏症状。这一现象发生机制来自对猫血清白蛋白组分Fel d 2的致敏，它与猪血清白蛋白组分Sus s 1可出现交叉反应。部分病人还可能对牛肉也有反应，因为上述组分的特异性IgE还可能绑定并交联牛血清白蛋白组分Bos d 6。有猫致敏是这一过敏症的潜在发生原因，因此有人提出“猫-猪综合征”这一命名可能更恰当。既往研究也报道了其他形式的白蛋白呼吸道吸入致敏后出现的肉类过敏。例如，Morisset等最近报道一例狗致敏导致的马肉过敏，他们在病人体内检测到狗血清蛋白组分Can f 3和马蛋白组分Equ c 3特异性IgE的交叉反应。多数既往研究均为病例队列研究，但据此估计，猫过敏的病例中约1-2%可有猪-猫综合征。有猫Fel d 2组分致敏的人，约⅓吃猪肉会出现过敏症状。猪-猫综合征常见于成人和儿童，婴幼儿与学步期儿童较少见，因为猫过敏在这年龄组中比较少见。猫过敏常出现在青春期儿童与年轻的成人中，与之相符的，猪-猫综合征也通常在这个年龄被明确诊断。这些病人进食猪肉后典型表现出现在1小时以内，这可作为猪-猫综合征与α-Gal综合征的鉴别点。关于猪-猫综合征自然病程的研究很少，但Savi等人认为这一过敏反应是持久的。猪-猫综合征病人通常表示吃猪肉后可无不适症状，可能与充分加热的猪肉通常可耐受度较好有关，而生鲜、干燥或熏制的肉类通常更容易诱发症状。可能猪肉血清白蛋白热稳定性较差。

3、α-Gal综合征

    2009年时作者团队曾报道针对非灵长类哺乳动物低聚糖的特异性sIgE与进食红肉后出现迟发过敏反应有关。这种低聚糖是“血型样”α-1,3-半乳糖抗原（α-Gal）。由于α-Gal广泛存在于非灵长类哺乳动物的肌肉、血细胞、间质组织和分泌物中，因此多种动物食品（如：肉、肾脏、奶、动物胶、血制品）均可在暴露后诱发过敏反应，α-Gal综合征据此得名。症状通常表现为：荨麻疹、腹部绞痛和严重过敏反应。最早的文章局限于少量病人的分析，在弗吉尼亚大学我们目前积累了超过1000个病例。此外，美国东南部、部分欧洲国家和澳大利亚均已对此综合征有较好的病例积累。孟菲斯的一个小组最近报道，2006-2016年间有明确诱因的83例严重过敏反应成人病例，α-Gal是主要诱发因素（33%），超过了食物或毒液诱发的严重过敏反应比率。原发牛肉过敏的致敏类型目前仍未完全明确，与之相对的，α-Gal的IgE致敏过程有一显著特征——与某些种类的硬蜱虫咬伤有关。在北美地区，美洲花蜱是主要的致敏“载体”。北美之外地区，与α-Gal sIgE致敏显著相关的蜱虫包括：蓖子硬蜱（欧洲）、全环硬蜱（澳大利亚）和龟形花蜱（日本），但在其他国家地区，其他蜱虫种类，甚至其他体表寄生虫如恙螨，也可成为α-Gal致敏的诱因。蜱虫叮咬后皮肤反应与宿主免疫反应之间的相互作用导致形成α-Gal的sIgE致敏细节尚不明确，但我们越来越清楚的是，α-Gal表位在蜱虫唾液中是存在的。

    α-Gal综合征的一个不常见特征是即使病人有非常高α-Gal sIgE水平，在进食哺乳动物制品后也不会出现速发症状。例如，Commins等学者在严密监护下对12例成人（α-Gal sIgE阳性且汇报有红肉过敏症状）进行口服激发试验发现，最早的症状出现在进食后150分钟。Fischer等学者同样对7名α-Gal致敏且有既往症状的病人进行猪肾脏的口服激发试验，证实症状出现时间范围120-750分钟。我们知道IgE诱导的反应通常是立刻出现的，但α-Gal综合征症状的延迟出现提示了α-Gal sIgE过敏发生机制可能与IgE诱发反应有差异。另一方面，多项证据支持α-Gal综合征确实是一种IgE介导的疾病，最近综述也强调了这一点。下图展示了原发牛肉过敏和α-Gal综合征动力学反应的区别。A) 牛血清白蛋白（BSA）是牛肉的主要过敏原，消化过程可部分降解一些蛋白质（如BSA），尽管如此，一些BSA蛋白内的多肽表位可以原封不动地穿过上皮细胞屏障，被IgE抗体识别。数分钟内，这些表位即可与组织肥大细胞表面的特异性IgE抗体绑定并交联。由于白蛋白蛋白质也介导猪-猫综合征，因此猪-猫的反应也通常快速出现，与传统意义的“速发型高敏反应”符合。B) 末端有α-Gal的聚糖可以与蛋白质和脂质连接，且均存在于红肉中。α-Gal综合征反应延迟3-6小时的特征提示，肥大细胞表面的sIgE抗体识别的是完整穿过上皮屏障的糖脂质类型α-Gal。反映的延迟解释为：1）脂质被上皮细胞打包为乳糜微粒，2）这些乳糜微粒通过胸导管转移进入血液循环，3）饮食中的脂质（包括含有α-Gal的）要转移到其他脂质蛋白颗粒中（如LDL），这些颗粒要体积小到足以从循环中穿透血管进入间质组织（肥大细胞所在）。由于肥大细胞存在于冠状动脉壁中，且大量存在于动脉粥样硬化斑块中，“糖脂类假说”也许可以解释最近发现的α-Gal致敏患者冠状动脉粥样硬化负担更重这一现象。

    虽然α-Gal综合征目前是成人RMA最常见的原因，但同样在儿童中也可出现。Kennedy等学者报道在弗吉尼亚州儿童α-Gal综合征也很常见，患者与成人类似，包括延迟发作的临床特点。我们最近把35例患儿与225例成人患者（自诉有RMA）进行了观察性对比。儿童与成人均有90%以上病例检出α-Gal sIgE，荨麻疹和严重过敏反应在两个人群众均为常见表现，80%以上的儿童与成人至少在进食后2小时后才出现症状（尚未发表）。南非角东部的最近研究纳入了131例口服激发试验诊断的RMA患者（4-65岁），其中84例诊断α-Gal综合征，平均年龄12岁，且70%在18岁以下。有意思的是，这个队列中症状出现时间相对早一些（平均108分钟，范围45-375分钟）。这一现象的具体原因不明确，但可能与年龄、激发所用食物、或这一特定人群的其他原因有关。

诊断和治疗

RMA的诊断通常要结合临床病史、皮肤点刺试验和血清特异性sIgE。肉类过敏原特异性诊断过程中有一些重要的内容需要注意：单纯的肉类过敏原致敏，而无临床症状，在有些人群中是是常见现象，皮肤点刺试验的敏感性通常不能单独用药诊断RMA。皮内试验通常有更高的敏感性，但与之相伴的风险也水涨船高，因此该方法应审慎地使用。血清特异性sIgE检测相对更敏感且安全，临床实践中很常用。纯化的过敏原组分也可进行特异性sIgE的检测，目前在RMA的诊断中具有重要意义。嗜碱细胞（或肥大细胞）活化试验在未来可能有一定意义，但目前还在研究阶段。在诊断RMA方面尚无一个正确的程式来实施。

目前治疗的主要基石为建议病人避食和急诊就医方案，必要时应包括自动注射的肾上腺素笔处方。截至目前，针对红肉的脱敏治疗报道甚少。土耳其报道过2例红肉相关迟发严重过敏反应的成功脱敏治疗案例，提示有些病例是可能实现脱敏的。据最新数据，α-Gal特异性sIgE水平通常随时间流逝而下降，所以很多病人在避食1年或数年后可再次接受哺乳动物肉类饮食。对于红肉过敏的出现及其严重程度，目前尚无足够数据能制订出可高度敏感且特异预测的方法。与其他过敏性疾病相似，如酒精、运动和NSAIDs这样的协同因素可能促使哺乳动物肉类相关严重过敏反应的发生。

一项新近研究提出α-Gal致敏与冠状动脉疾病可能相关。摄入α-Gal和可激活宿主冠状动脉壁免疫细胞（包括肥大细胞）的特异性IgE（或高亲和力IgG）表位之间可相互作用这一假说的支持证据还比较有限。尽管如此，这些发现在我们的临床实践中已具备一定意义，我们通常会与α-Gal病人讨论摄入哺乳动物产品的潜在风险与获益情况，特别是那些存在心血管疾病高风险的患者。

    结论

在过去20年，红肉已逐渐被业内认可为一个重要的食物过敏原，我们目前已总结出显著的三种RMA类型——原发牛肉过敏、猪-猫综合征和α-Gal综合征。RMA发病率的地区性差异证实了蜱虫叮咬是部分地区低聚糖（存在于非灵长类哺乳动物）致敏的主要原因。α-Gal综合征的一个重要特征是多见于既往无特异性病史的成年人。了解不同类型RMA的临床特征，以及过敏原组分检测在正确诊断RMA、制订疾病管理方法、为未来RMA病理生理学研究奠定基础方面都有重要意义。 

参考文献：

Wilson JM, Platts-Mills TAE. Red meat allergy in children and adults. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019 Jun;19(3):229-235. doi: 10.1097/ACI.0000000000000523. PMID: 30844847; PMCID: PMC6488443.

影响因子：3.246

翻译：国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 首都医科大学附属北京儿童医院 过敏反应科 许巍